探索NK细胞在新冠中的作用及应用时机

撰文｜摩西

编辑｜南风

声明｜本文仅作为公益科普，拒绝商业用途的转载，亦不构成任何建议。

导语 / Introduction

新型冠状病毒肺炎的临床演变在很大程度上取决于宿主的抗病毒免疫反应，疾病的严重程度与过度或减弱的抗病毒反应相关：一是，受抑制的抗病毒反应将使病毒不受控制地复制；反之，过度的免疫反应带来的细胞因子风暴，将导致多器官破坏和功能障碍。NK细胞已被证实，在整个感染的病程中发挥重要作用。

现有的大量数据表明，对新冠病毒感染的免疫反应决定了COVID-19的病程。自然杀伤 (NK) 细胞在免疫系统抗病毒的先天免疫中发挥重要作用，抗SARS-CoV-2活性和抗纤维化活性对于 COVID-19的控制尤为关键。值得注意的是，COVID-19中的SARS-CoV-2清除率、抗体反应和疾病进展与NK细胞状态相关。

之前小编在《新冠肺炎患者体内的NK细胞发生了哪些变化？》一文中有提到， COVID-19 患者体内的NK细胞失调（耗竭和功能障碍），可能会导致疾病向重症进展。鉴于此，基于NK细胞的疗法可能有望成为消除 SARS-CoV-2 的潜在治疗策略，并有利于预防和/或逆转过度炎症和抑制纤维化进展的炎症过程。

在临床上，疾病的症状因不同的流行毒株而异，那些发展为肺炎的人需要住院治疗，其中少数人的病情较为严重。有数据显示，大约50%的重症COVID -19 患者有合并症，其中高血压最常见，其次是糖尿病、肥胖和冠心病。之前的一项研究表明，随着年龄的增长，死亡率也随之增加。

在美国国立卫生研究院定期更新的循证治疗指南中，抗病毒药物尼玛瑞韦和利托那韦（Paxlovid）、瑞德西韦（Veklury）和莫努匹拉韦，以及SARS-CoV-2 mAb 产品（bamlanivima加etesevimab或sasirivimab加 imdevimab或sotrovimab）已获批用于临床COVID-19 患者的管理。

很显然，SARS-CoV- 2的致病性在很大程度上取决于病毒与宿主免疫之间的相互作用。包括先天性和获得性免疫反应。严重的COVID-19病例与高细胞因子血症或细胞因子风暴有关，这是由过度的免疫反应而导致的严重肺损伤。支气管肺泡免疫细胞分析揭示了巨噬细胞和中性粒细胞在重症 COVID-19 发病机制中的作用。

死于 COVID-19 的患者的尸检研究为重症 COVID-19 的病理生理学提供了见解：肺部高度发炎，并且有异常激活的单核细胞衍生巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的密集浸润，但肺中的T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞没有显着增加。

NK 细胞作为病毒感染的重要前线反应者，在先天免疫反应中至关重要。在接种疫苗的猕猴 以及从COVID-19康复的患者中观察到SARS-CoV-2 特异性NK细胞反应。人类NK细胞被发现具有抗SARS-CoV-2活性和抗纤维化活性。外周血高NK细胞计数与病毒载量下降有关，SARS-CoV-2病毒RNA脱落持续时间短，抗体反应更强，在COVID-19患者体内的存活率更高。因此，增加功能性NK细胞的数量可能有助于在早期消除 SARS-CoV-2 感染的细胞和抑制疾病进展。

已有学者提议使用NK细胞作为COVID-19患者的治疗方法。然而，我们对NK细胞在 COVID-19 中的作用的理解仍然有限。除了它们有益的抗病毒作用外，NK细胞还可能在病毒感染中对宿主组织造成病理学损害。因此，小编通过回顾从COVID-19患者获得的报告数据来与读者一同探索NK细胞在SARS-CoV-2 感染中的效用，以加深我们对NK细胞对COVID-19作用的理解。

NK细胞作用概述

NK细胞是先天免疫细胞，同时还参与调节适应性免疫反应,在针对病毒病原体和癌症的免疫监视中发挥重要作用。

NK细胞通过多种机制杀死靶细胞：

(i) 通过穿孔素和颗粒酶或死亡受体的细胞毒性脱颗粒直接裂解靶细胞；

(ii) 产生炎症细胞因子，例如干扰素-γ (IFN-γ) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，从而间接消除靶细胞；

(iii) CD16 的表达，允许检测抗体包被的靶细胞，从而导致 NK 细胞引导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)；

(iv) 通过与其他免疫细胞（如单核细胞）相互作用，诱导IFN-γ产生并增强细胞毒性。

NK细胞占人外周血淋巴细胞总数的10-15%。有两种主要类型：CD56 ^dim CD16 ^bright/+ (CD56 ^dim ) 和 CD56 ^bright CD16 ^dim/- (CD56 bright ) NK 细胞。CD56 + ^dim NK细胞是主要亚群，占外周血NK细胞的90%，细胞因子产量低但细胞毒性高。它们参与了ADCC。CD56 ^bright NK 细胞占剩余的10 %，它们产生丰富的细胞因子，但天然细胞毒性较低。然而，CD56 ^bright NK 细胞也可以在适当激活后变得具有细胞毒性，并在不同的疾病状态中发挥作用，例如癌症和感染。

病毒感染中的NK细胞

NK细胞在消除病毒病原体中的关键作用，已在一例缺乏NK细胞且极易感染疱疹病毒的患者的病例报告中得到证实。NK细胞缺乏症的后续研究与NK细胞在数量和功能方面的完全或部分损伤有关，与对病毒感染以及更严重和进行性疾病的易感性增加有关。这些研究确立了功能性NK细胞在控制人类病毒感染中的关键作用。

然而，NK细胞也可能与病毒感染的免疫病理学有关，例如甲型流感病毒 (IAV) 和乙型肝炎病毒 (HBV)感染。NK细胞在病毒感染期间被激活。IAV 感染激活的NK细胞对正常NK细胞耐药的肺上皮细胞系A549有反应，可能有助于杀死未感染的上皮细胞；此外，NK细胞的激活状态与e抗原阴性HBV感染的严重程度有关。

相比之下，在人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染中，NK细胞似乎通过消除影响 CD8⁺T细胞功能和衰竭的活化CD4⁺T细胞来充当变阻器，从而防止T细胞介导的病理学改变。此外，NK细胞在抗病毒反应中与单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞 (DC) 和嗜中性粒细胞等骨髓细胞串扰。特别是，NK细胞可以有效地对抗病毒感染的单核细胞和巨噬细胞（它们会产生大量促炎细胞因子和趋化因子，从而导致局部和全身炎症反应，称为细胞因子风暴）。

因此，当我们论证NK细胞在COVID-19中的作用时，应该牢记NK细胞在病毒感染和炎症驱动的损伤中的双刃作用。

COVID-19患者NK细胞功能失调

NK细胞在抵抗病毒感染的免疫防御中很重要，并且是SARS-CoV-2感染的关键反应者。如果NK细胞功能失调，将导致COVID-19患者向重症进展（图1）。

图1. 人类健康个体和 COVID-19 患者体内NK细胞的示意图。在COVID-19患者的外周血中，观察到NK细胞失调，表现出耗竭和功能障碍。（箭头表示表面受体和细胞内分子表现出表达水平的变化）。

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来源：参考资料[1]

SARS-CoV-2感染后，局部先天免疫细胞，如组织驻留NK细胞、DC和肺泡巨噬细胞，在SARS-CoV-2感染的组织中迅速做出反应，启动免疫反应以消除病毒。足够数量的活化功能性NK细胞会发挥脱颗粒作用和分泌细胞因子，并启动先天细胞毒性功能，以在早期消除SARS-CoV-2感染的细胞。

图2.对SARS-CoV-2感染的免疫反应示意图。SARS-CoV-2 感染后，会启动局部先天免疫反应，即组织驻留的NK细胞、树突状细胞 (DC) 和肺泡巨噬细胞在病毒感染的组织中迅速反应。

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来源：参考资料[1]

从NK细胞细胞毒性缺陷的遗传综合征中吸取的教训表明，NK细胞通过抑制过度的骨髓反应来控制先天免疫反应的程度。COVID-19患者NK细胞的失调不仅导致无法直接消除SARS-CoV-2 感染的细胞，而且还会间接损害NK细胞与DC之间的相互作用，失去调节适应性免疫反应的能力。结果，随着SARS-CoV-2感染细胞和炎性骨髓细胞在病毒感染部位的逐渐积累，免疫系统长时间受到过度的刺激，这反过来会导致细胞因子和趋化因子的产生，并进一步募集炎性骨髓细胞。促炎细胞因子持续释放，导致过度炎症和组织损伤（图3）。这也是重症和危重COVID-19患者出现免疫反应失调和过度反应的原因。

图2.COVID-19中免疫反应失调的示意图。NK细胞在COVID-19中失调，表现出耗竭和功能障碍。功能失调的NK细胞表现出较低的激活受体表达水平和较高的抑制受体表达水平。

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来源：参考资料[1]

事实上，严重COVID-19患者的肺部被异常激活的巨噬细胞和中性粒细胞高度浸润，相比之下，在轻度COVID-19患者的肺部，积累了更多的NK细胞和T细胞，而中性粒细胞和巨噬细胞更少。这表明NK细胞不参与过度炎症反应，但可能发挥免疫调节作用来防止发生过度炎症和组织损伤。

因此，足够数量的功能性NK细胞可能会加强针对SARS-CoV-2感染的免疫监视。事实上，NK细胞的功能障碍与SARS-CoV-2易感性增加有关。遗传变异、衰老、肥胖、不健康的生活方式和癌症都将导致NK细胞功能障碍，这与严重COVID- 19的风险增加有关。相反，更高数量的NK细胞与病毒载量下降更快、SARS-CoV-2病毒RNA脱落持续时间更短、抗体反应更好以及COVID-19患者更高的存活率相关。

基于NK细胞的COVID-19疗法

目前正在开展对治疗性NK细胞的来源进行临床测试，例如自体NK细胞、半相合NK细胞、脐带血NK细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞和嵌合抗原受体 (CAR)-NK 细胞。增强NK细胞的细胞毒性和寿命的方法也正在临床研究中，包括基于细胞因子的药物、NK细胞接合分子和免疫检查点抑制剂。在国外，针对靶向SARS-CoV-2的CAR-NK细胞也已经开发出来，并显示出优异的杀伤活性。

NK细胞疗法在COVID-19患者中的临床试验已经开始（表1）。最近报道了针对COVID-19患者 (NCT04365101)的NK细胞 (CYNK-001) 疗法的I/II 期临床试验的早期结果。CYNK-001 是一种冷冻保存的同种异体现货NK细胞产品，来源于胎盘CD34⁺细胞。在以给药安全性为重点的I期试验中，患者将接受多达3次CYNK-001输注。在接受输注的四名患者中，三次输液均具有良好的耐受性。

在四名患者中的三名中，第一次输注CYNK-001 后氧合指数得到改善。其余患者在第一次输注CYNK-001之前出现进行性低氧血症，需要更大量的补充氧气。在接受3次CYNK-001 输注后，需氧量进一步增加了。

表1.正在进行的针对COVID-19的NK细胞疗法的临床试验

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来源：参考资料[1]

基于NK细胞的COVID-19疗法的基本原理，必须考虑到治疗干预的时机和疾病的严重程度，在有益的抗病毒作用和潜在的有害病理作用之间取得平衡。基于NK细胞的疗法在感染早期会更有效，有利于启动有效的免疫反应来预防疾病的进展。NK细胞通过与骨髓细胞的串扰进行免疫调节，特别是抵消病毒感染的单核细胞和巨噬细胞（产生大量促炎细胞因子和趋化因子，导致局部炎症和危险的全身炎症反应)，从而减轻疾病的严重程度。

未来方向与结语

NK细胞功能障碍与SARS-CoV-2易感性以及与COVID-19的严重程度相关，具有足够抗病毒能力的NK细胞的疗法，有利于抑制病毒、微调免疫反应和抑制纤维化进展。对于将NK细胞应用在正在进展的COVID-19上，仍需谨慎，研究表明，在未感染或感染病毒的早期，或是NK细胞疗法应用的正确时机。

此外，NK细胞的功能与生活方式有关。坚持充足睡眠、适度运动等健康生活方式，以及避免吸烟、饮酒、压力和肥胖，将有利于机体对SARS-CoV的免疫监测。

参考文献

[1]  https://doi.org/10.3390/biomedicines1005100

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